心肌人造仟维化是不计其数肝脏的疾病不健康疗效的关键所在影响因素，现下贫乏就直接采取成人造仟维组织的炫酷特效进行治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，往往阐明了心肌纤维板化的新一代发生共识机制，还发现了没事款已应用类药的新种类，为此关键问题介绍了冲破性解决方法设计方案。

探讨可是

01、核心思想靶点

SNO-PKM2在心肌弹性纤维化中活性聊天提升

研究通过S-亚硝基化淡化淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达方法于CFs、心肌細胞中未检查测量到，形成管理处探索关键字。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，灵魂存在NO是掩盖收入。这种看见内容中第一次清晰明确SNO-PKM2是心肌纤维材料化的特喜欢的人掩盖核蛋白，为共识机制实验绑定主导靶点。

图1 SNO-PKM2在肾脏纤维素化期间中变高

02、表达位点

Cys49和Cys326是关键性效果位点

经由高效液相色谱-串联和并联质谱深入分析，精确检测PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现重中之重位点。作用验正彰显，遗忘内源性PKM2后，经由表示Cys49/326S双突变的体（MUT）可截然阻绝AngII诱导型的SNO-PKM2偏高，并抑止CFs重置标志logo物α-SMA表示，且不损害基线的状态下PKM2的四聚化和酶特异性。

图2 PKM2的S-亚硝基化突发在Cys49/326位点

03技能效果

SNO-PKM2减缓PKM2几丁质酶驱使CFs更改密码

格局讲解呈现Cys49和Cys326为于PKM2促使格局域，遮盖后同一大幅度降低了PKM2酶可溶性，损毁其高可溶性四聚体格局（双变异体可治愈）。实用功能性上，SNO-PKM2凭借阻止PKM2，吸引糖酵解缓慢、磷酸戊糖途经更改密码的产生重程序编写，同一会造成线粒体耗氧率大幅度降低了、ROS偏高、膜电极电位顺坏，决定性持续推进CFs增值及向肌成合成纤维体细胞细胞分化。心衰患有心肌阻止中PK酶可溶性强势降到供体，认证了某些实用功能性改善。

图3 SNO-PKM2加速心脏病成棉仟维生殖人体细胞向肌成棉仟维生殖人体细胞两极分化

04、分子式机理

GSN依靠渠道驱动程序线粒体适度裂开

根据免疫系统共沉淀出的整合质谱剖析，挑选出与PKM2相互间用处的凝溶胶蛋清（GSN）为体系化下面原子核。实验设计确认，AngII刺激作用后，PKM2与GSN整合减退，GSN与干劲相关蛋清1（DRP1）整合明显增强。系统上，SNO-PKM2根据大大减少PKM2四聚化，释放出GSN，增强DRP1-S616位点磷过酸及线粒体装运，影起线粒体过量分列，终于重置CFs。敲低GSN或抑制性CaMKII可传导该具体步骤，可逆黏胶纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依赖于性玩法介导DRP1的线粒体转位

5、里面手机验证

PKM2敲除增多弹性纤维化，基因变异体可救回

融合CFs活性聊天PKM2经济条件性敲除（cKO）小鼠，TAC近视手果酸换肤得知：cKO小鼠肾脏收拢/舒张基本功能受到破坏（EF、FS缩减，E/E’变高），心肌肥大、胶原的堆积明显不断增加，断定CFs中PKM2损坏增加玻纤化。向cKO小鼠转染SNO抗击型PKM2双转变体后，以上的病症表型均明显治愈，而转染野生植物型PKM2没有这样的特效，互相心肌集体中SNO-PKM2级别、线粒体裂变地步灰复正确。

图5 SNO-PKM2可引诱TAC小鼠再次发生心肥大和心化学纤维化

06、手术治疗实力

mitapivat用药量信任性缓解放松食物纤维化

身体工作所信息显示，mitapivat用药量忽略性上升PKM2灵活性，消减合成合成纤维化标志logo物表答；身体工作所中，TAC小鼠索取mitapivat（10/50mg/kg，月度十次）后，左心用途、心肌肥大及合成合成纤维化均有显著的有效改善（P<0.0001），高用药量可致EF、FS近乎正常值总体水平。再者，mitapivat具备防范（TAC后直接给药）和手术治疗（TAC后2周给药）效用，且无显著的肝肺肾副效用。

图6 mitapivat预加工调低了TAC分析的心肌氯纶化和精力哀竭

本文个人总结

本的研究探讨立即论述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌合成玻璃仟维化”的系统逻辑：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应修饰语，采用仰制其活力与四聚化、骚扰GSN相互间反应，能够DRP1介导的线粒体过头分化，最终能够促活CFs。PKM2促活剂（更是是mitapivat）可阻绝某病理径路，能够改善合成玻璃仟维化。mitapivat已获准临床药理上适用，安全防护性明确化，已成定局如何快速全面推进至心肌合成玻璃仟维化临床药理上的研究探讨，为相应缺乏性靶向药物开展的疾病症状给出新方法。

拜谱工作小结

该研发首度揭露SNO-PKM2（Cys49/326位点）完成GSN-DRP1环路驱动安装线粒体过于裂开，然后激活开通开通心肌成合成棉纤维材料肿瘤细胞触发心肌合成棉纤维材料化；FDA新批类药物mitapivat可完成激活开通开通PKM2阻隔该环路，为心肌合成棉纤维材料化展示 新调理策略。

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决定性期刊论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.